Carcinomul pulmonar nonmicrocelular – proteinkinaze implicate in prognostic si in terapiile cu tinte multiple

 

Rezumatul proiectului

 

       Cancerul pulmonar reprezinta  la nivel mondial forma cea mai frecventa de neoplazie maligna, cu o incidenta in continua crestere (peste 1,2 milioane de cazuri noi anual), si cea mai crescuta rata a mortalitatii (peste 1,1 milioane decese anual) . Zonele geografice cu cea mai mare incidenta si cea mai crescuta rata a mortalitatii sunt :  Europa de Est, America de Nord, Australia si America de Sud.  Majoritatea cancerelor pulmonare, datorita accesibilitatii mai dificile la metodele de screening, sunt descoperite in stadii avansate, III/IV, cand speranta de supravietuire scade foarte mult, decesul survenind de cele mai multe ori in mai putin de un an de la diagnostic, in ciuda abordarii terapeutice complexe. Tipul histopatologic, alaturi de stadiul TNM, este un important factor de predictie, cu impact direct asupra abordarii terapeutice. Astfel, in functie de aspectul microscopic se disting doua tipuri  majore de carcinom pulmonar: carcinomul nonmicrocelular (NSCLC) si carcinomul microcelular. Tipurile histologice de carcinomul nonmicrocelular cel mai frecvent intalnite sunt: carcinomul scuamos, adenocarcinomul,  carcinomul cu celula mare,carcinomul adenoscuamos si carcinomul nediferentiat.  In ultimii ani se remarca o preocupare continua pentru prelungirea duratei de viata si imbunatatirea calitatii si eficientei actului terpeutic printr-o noua abordare terapeutica orientata spre suportul molecular folosind terapiile tintite.
Studiul de fata isi propune o caracterizare imunofenotipica si moleculara  a anomaliilor si a mecanismelor moleculare implicate in patogeneza NSCLC,  cu stabilirea unor factori de prognostic   si  identificarea unor noi terapii personalizate. Ca metode principale de cercetare vor fi utilizate: fenotiparea imunohistochimica, ISH (hibridizarea in situ), FISH (hibridizarea in situ cu fluorescenta), PCR (reactie de polimerizare in lant), RT- PCR (Real-Time PCR), cDNA microarray. Se vor determina si cuantifica, atat la nivelul zonelor tumorale, cat si la nivelul zonelor de displazie sau metaplazie bronsica, respectiv alveolara, expresia imunohistochimica a unor factori de proliferare si apoptoza (Ki67, p53, p63, bcl2); expresia factorilor de crestere din familia EGF (EGFR, c-erbB-2) si a unor factori vasculari de crestere (VEGF, VEGFR), a unor markeri de diferentiere neuroendocrina (Cromogranina, CD57, Sinaptofizina), expresia proteinei genei c-kit-CD117, expresia unor citokeratine (CK 7, CK34betaE12, CK17 ), TTF1, utile in diagnosticul diferential al unor forme de NSCLC mai slab diferentiate si in diagnosticul micrometastazelor limfoganglionare mediastinale si hilare. Vor fi analizate imunohistochimic si  expresia unor proteine genice reparatoare (hMLH1 si hMSH2) si a unor proteinkinaze (Akt si PTEN) cu rol in transmiterea semnalelor de transductie intracelulare in carcinogeneza. Rezultatele obtinute se vor corela  cu datele clinice, in vederea stabilirii comportamentului biologic si a valorii prognostice.
Se vor studia amplificarea  genica prin ISH si FISH pentru EGFR, cerbB2  si mutatiile  genelor EGFR, KRAS,CD117 prin PCR si RT –PCR. Toate acestea vor fi corelate cu raspunsul la terapia tintita cu inhibitori de trirozin kinaza pe cazurile selectate. In ultima etapa vor fi analizate secventializarile genice prin c ADN microarray .
Se doreste astfel o optimizare a indicatiei  terapiilor moleculare tintitite , pe criterii “de includere”  si “excludere" in functie de mutatiile genice si proteomice existente la nivel individual.

Relevanta proiectului (maxim 1 pagina)

 

Proiectul de fata se incadreaza in obiectivele directiei de cercetare din program prin abordarea unor metode moderne de diagnostic, bazate pe medicina moleculara si celulara in vederea dezvoltarii de terapii tintite, orientate pe suportul genetic si molecular. Cancerul pulmonar, fiind o neoplazie cu un inalt grad de morbiditate si mortalitate, caracterizata prin  modificari genetice complexe, reprezinta un domeniu de interes major pentru cercetare. Abordarea complexa, multidisciplinara a acestui domeniu este imperios necesara atat  pentru imbogatirea si aprofundarea cunostintelor despre procesele celulare implicate in progresia tumorala cat si pentru  optimizarea terapiei avand ca rezultat imbunatatirea ratei de supravietuire.
Astfel, in terapia cancerului pulmonar nonmicrocelular (care reprezinta >80% din totalul cancerelor pulmonare) este necesara aplicarea de terapii tintite, bazate pe profile moleculare complexe, care sa completeze, eventual chiar sa inlocuiasca tratamentele  clasice (bazate pe stadializarea clinica si pe tipul histopatologic al tumorii). In ciuda eforturilor facute in ultimii ani si a numeroaselor trialuri clinice,  problema terapiilor tintite a NSCLC este departe de a fi elucidata; nu sunt definite exact criteriile de selectie pentru tratarea pacientilor, momentul optim al terapiei, asocierea sau nu cu chimioterapia standard.  Extrapoland sintagma “nu exista boli ci bolnavi’ si acest proiect isi propune modificarea conceptiei actuale, de profil molecular unic pe tip de tumora, si inlocuirea sa cu profilul molecular complex ,specific fiecarui pacient. Studiul de fata isi propune realizarea unui diagnostic complex, cu o prognoza si predictie bazate pe caracteristici proteomice si genomice, care sa inlocuiasca  singurul criteriu valid actualmente in aprecirea prognosticului cancerului pulmonar, reprezentat de stadializarea clinica. Se vor putea stabili astfel corelatii intre tipul histopatologic, profilul imunohistochimic, molecular si evolutia cazurilor. Proiectul are drept scop si  imbunatatirea cunostintelor privind procesele celulare si moleculare implicate in progresia NSCLC, a unor factori de crestere si angiogenetici  si a unor factori de transductie a semnalului celular.
Cercetarea de fata va avea  un caracter translational, rezultatele obtinute putand fi utilizate in clinicile de oncologie, chirurgie si in laboratoarele de anatomie patologica, ducand la imbunatatirea sistemelor de sanatate publica. Se va realiza totodata si o baza de tumori pulmonare (blocuri arhivate, material crioprezervat) oricand disponibila unor noi metode de cercetare.

Documentul intreg poate fi accesat aici.