Go to Top

Telocitele și celulele stem – o terapie promițătoare pentru insuficiența cardiacă

TELOCITELE SI CELULELE STEM –
O TERAPIE PROMITATOARE PENTRU INSUFICIENTA CARDIACA

 

 

1. SURSA DE FINANTARE Ministerul Educației si Cercetării Științifice Unitatea Executivă pentru Finanțarea Învățământului Superior, a Cercetării, Dezvoltării și Inovării (UEFISCDI)

2. CODUL PROIECTULUI PN-II-RU-TE-2014-4

3. NUMAR DE CONTRACT PN-II-RU-TE-2014-4-1811

4. TITLUL PROIECTULUI Telocitele si celulele stem – o terapie promitatoare pentru insuficienta cardiaca

5. VALOAREA TOTALĂ A CONTRACTULUI 550.000 RON

6. DURATA CONTRACTULUI 24 luni

7. DATA INCEPERII PROIECTULUI 01/10/2015

8. DATA INCHEIERII PROIECTULUI 30/11/2017

9. CONTRACTOR Institutul Naţional de Cercetare-Dezvoltare în Domeniul Patologiei şi Ştiinţelor Biomedicale Victor Babeş

10. ECHIPA PROIECTULUI

Dr. Catalin G. Manole – Director Proiect
Dr. Mihnea I. Nicolescu 
Dr. Bogdan G. Marinescu
Dr. Dragoi Antunes Guerra Galrinho
Dr. Biol. Gina Isvoranu
Dr. Emanuel T. Fertig
Dr. Dragos Cretoiu 
Dr. Laurentiu Anghelache 
Dr. Mat. Angela Petrescu

11. DESCRIEREA PROIECTULUI (REZUMATUL)

Insuficienta cardiaca (IC) reprezintă in continuare o problema majora de sănătate dar si o semnificativa povara economica. Este importanta reducerea remodelării ventriculului stâng în IC cu etiologie ischemica sau in IC hipertrofica. In prezent procedeele terapeutice in IC presupun o serie de mijloace medicamentoase sau instrumentale de prevenire a remodelării cardiace sau de estompare a efectelor ireversibile (atunci când ea apare). In ciuda avansului remarcabil in ceea ce privește terapia IC acut, leziunea cardiaca ischemica si disfuncția ventriculara dreapta pot apărea la un pacient care a
suferit un tratament de reperfuzie. In mod obișnuit, inima este perceputa doar ca o pompa musculara a sângelui. Totuși, studiile anterioare au demonstrat proporția de aproximativ 75% a cardiomiocitelor, din totalul volumului cardiac. Putem înțelege ca, in termeni volumetrici, interstițiul miocardic este surprinzător de bine reprezentat. Mai mult, interstițiul cardiac reprezintă mai mult decât o entitate pasiva, fiind un mediu complex si dinamic. Acesta reprezintă un sistem structural si de semnalizare important in interiorul miocardului, fiind vital pentru structura si funcția cardiaca normala.
In IC, progresia modificărilor (ultra)structurale (de la hipertrofie miocardica la IC) pare a fi orchestrata de către interstițiul miocardic. In termenii progresiei lezionale, aceasta înseamnă avansarea de la edemul interstițial inițial (care afectează perfuzia coronara subendocardica) la fibroza interstițiala
tardiva (asociata cu declinul funcției sistolice ventriculare, remodelare cardiac anormala si creșterea rigidității peretelui ventricular). Fibroza miocardica regionala secundara bolii cardiace ischemice a fost bine documentata, ea producând deteriorare progresiva a funcției miocardice. Telocitele (TCs) reprezintă un tip nou distinct de celula interstițială recent descrise, iar prezenta lor a fost documentata in toate cele trei straturi ale inimii umane si mamifere. Prezenta telocitelor a fost raportata si in nișele cardiace de celule stem, unde par a participa in procesul de reînnoire/regenerare cardiaca. Aceste celule au fost denumite telocite datorita caracteristicilor ultrastructurale ale prelungirilor lor celulare. Aceste prelungiri celulare au fost denumite telopode, si prezinta o alternanta tipica de segmente subtiri (podomere) si segmente dilatate (podoame). Podoamele contin mitocondrii, reticul endoplasmic si caveole – o asociere de organite celulare care evoca așa numitele “unitati de stocare/eliberare de calciu”. Pentru caracterizarea TCs cardiace au fost folosite numeroase metode, incluzând: microscopia electronica de transmisie, microscopia electronica de scanning, tomografia electronica, Focus Ion Beam – Scanning Electron Microscopy, imunofluorescenta, imunohistochimia, screening-ul miRNA, analize genomice si proteomice. Din pacate, rezultatele imunohistochimiei sunt inca pline de echivoc. Cea mai buna combinație de markeri pentru identificarea TCs rămâne combinația CD34 / PDGFRa.
Microscopia electronica de transmisie rămâne pentru moment cea mai sigura metoda de detectare a TCs. TCs exprima cantități măsurabile de miRNA proangiogenice. Aceste date coroborate indica implicarea TCs in neoangiogeneza. Remodelarea matricei extracelulare reprezintă o componenta importanta a remodelării miocardice in IC. Remodelarea matricei extracelulare este asociată cu o balanță specifica MMP/TIMP. Datele
publicate anterior sugerează ca densitatea TCs este pozitiv corelata cu cantitatea de colagen denaturat, colagen non-fibrilar si inflamația acuta/cronica. Cantitatea crescuta de colagen din fibroza interstițială este asociata cu apoptoza TCs si micșorarea telopodelor. Mai mult, TCs au fost aproape absente in
ariile de fibroza ale miocardului afectat de scleroza sistemica. Persista unele dubii in ceea ce privește clinica IC, in special cu privire la existența unor noi biomarkeri sau a unor noi procedee imagistice, foarte importante in decizia clinica. Pe de alta parte, persista dificultăți in dezvoltarea unor noi terapii de IC. Acestea se refera in mod special la fenotiparea de înaltă rezoluție a pacienților cu IC, la fel ca si crearea unui model animal specific de IC, care ar putea simula îndeaproape etiologie si tratamentul medical al IC, si ar putea stabili daca noi terapii celulare sunt benefice pentru IC. In ultimii ani, in ciuda optimizări tratamentului medical si intervențional al infarctului miocardic in IC, rata morbidității si mortalității este încă crescută. De aceea, descoperirea noilor metode de terapie celulara bazate pe TCs reprezintă o direcție de cercetare foarte atractiva. Scopul acestui proiect este reprezentat de încercarea de stabilire a unei noi abordări a terapeuticii IC. O metoda atractiva o reprezintă găsirea resurselor de a intensifica regenerarea si repararea endogena a inimii, sau găsirea unei terapii exogene celulare pentru a îmbunătăți funcția sistolica a ventriculului stâng. Considerând cele anterior spuse, apreciem ca elementul de originalitate al acestui proiect este propunerea unei terapii celulare pentru IC bazate pe TCs. Mai mult, considerând datele publicate asupra existentei TCs in inima normala, dorim sa investigam si sa apreciem implicarea TCs in etiopatogenia IC precum si potențialul lor terapeutic. Totodată se dorește investigarea ipotezei potrivit căreia tandemul TCs – celule stem in terapia celulara reprezintă o opțiune mai buna decât terapia cu celule stem izolate. Principalele obiective sunt: obținerea unui model reproductibil de IC ischemica (ligatura de artera coronara stânga descendenta), obținerea unui model reproductibil in laboratorul nostru de IC hipertrofica (bandare chirurgicală experimentala de aorta transversă) aprecierea implicarii TCs in histopatologia/conditiile adaptative in IC, stabilirea implicarii TCs in procesul regenerativ/aprecierea rolului TCs in terapia tintita.

 

 

12. ACTIVITATI SI OBIECTIVE:

  • Mentinerea si intretinerea loturilor de studiu ale proiectului
  • Realizarea panelului de interventii chirurgicale si activitati experimentale conexe
  • Realizarea unui protocol de investigare ecocardiografica in insuficienta cardiaca – metode de analiza a parametrilor cardiaci investigati
  • Realizarea unui cadru experimental pentru obtinerea culturilor celulare folosite
  • Recoltarea includerea si analiza esantioanelor de tesut miocardic din diverse stadii de insuficienta cardiaca
  • Diseminarea rezultatelor